肠菌亦“醉”人 | 中国团队登Cell子刊，发现60%的非酒精性脂肪肝与肠道菌有关，携带者体内酒精可达健康人4-6倍
2019年9月19日《Cell Metabolism》上一则研究发现，在中国队列中，能产生大量酒精的Klebsiella pneumoniae菌与高达60%的非酒精性脂肪肝患者有关。
人体内存在能产生大量酒精的Klebsiella pneumoniae菌； K. pneumonia菌在人类中与非酒精性脂肪肝相关； 将K. pneumonia菌移植到小鼠中，可引起小鼠非酒精性脂肪肝；而清除K. pneumonia菌，可减轻受体小鼠的非酒精性脂肪肝症状； 可以将 ①能产生大量酒精的Klebsiella pneumoniae菌及其代谢产物，或者 ②口服葡萄糖耐量试验的血液酒精浓度，作为临床中评估非酒精性脂肪肝诊疗的潜在的微生物标志物和生物标志物；
这一研究，或将有助于未来开发出一种早期诊断和治疗非酒精性脂肪肝的筛查方法。
非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是由糖脂代谢紊乱诱发的肝脏疾病，其特征是肝细胞脂质沉积，包括单纯性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver, NAFL）、脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）、NASH相关肝硬化及肝细胞癌。
研究名称：Fatty liver disease caused by high alcohol-producing Klebsiella pneumoniae
期刊：Cell Metabolism
发表时间：2019年9月19日
IF：22.415
DOI:10.1016/j.cmet.2019.08.018
一名不喝酒、却检出了体内有4-6倍酒精的病人
这项研究最初是从一名同时患有严重肝损伤和自动酿酒综合征（Auto-brewery syndrome,ABS）的病人开始的。
所谓的自动酿酒综合症，是指在消化系统内进行内源性发酵来产生酒精的一种罕见疾病。患有这种疾病的人，即使是吃了不含酒精或者是高糖的食物也会“喝醉”，出现类似醉酒的症状。
而大家也知道，酒精是在肝脏中代谢的。因此，在长期患有自动酿酒综合征的患者也很容易发展出肝脏受损、肝脏衰竭等严重疾病。
“一开始，我们以为是酵母的原因，但这个病人的测试结果是阴性的”，更重要的是，“抗酵母药物也不起作用，所以我们怀疑可能是由其他原因引起的”，本文的首席作者、来自首都儿科研究所袁静教授提到。
于是，该研究团队尝试分析了病人的粪便，结果意外的发现，病人的粪便中存在Klebsiella pneumoniae菌，这是一种已知能够产生高浓度酒精的细菌。经过检测，从该病人肠道中分离出来的菌株产生的酒精含量，大约是健康人体内的4-6倍。
从这一数据来看，Klebsiella pneumoniae菌和内源性酒精产生的密切关联已经开始浮出水面。
60%的非酒精性脂肪性肝病患者肠道中，存在能产生高浓度酒精的Klebsiella pneumoniae菌
随后，袁静团队做了进一步的验证：对43名非酒精性脂肪性肝病患者和48名健康人的肠道菌群进行了采样分析。
结果显示，大约60%的非酒精性脂肪性肝病患者的肠道中有能够产生高浓度酒精的Klebsiella pneumoniae菌，与之相对的，只有6%的健康人携带了这种细菌。
那么这种细菌是如何与非酒精性脂肪性肝病联系上的呢？
研究人员猜测，可能是Klebsiella pneumoniae菌定植在肠道后，能持续产生过量的酒精；而这些酒精能够经由门静脉系统进入肝脏，引起肝脏发生病变。
Klebsiella pneumoniae菌让小鼠患上了非酒精性脂肪性肝
为此，他们通过建立Klebsiella pneumoniae菌诱发的非酒精性脂肪肝病小鼠模型来验证了这一猜测。
当研究人员将从非酒精性脂肪性肝病病人身上分离出的Klebsiella pneumoniae菌移植到无菌小鼠身上。
仅仅一个月，小鼠就长出了脂肪肝；两个月后，小鼠肝脏甚至出现了疤痕——这是一种肝脏长期受损的症状。而且，这种病情的发生和进展和喂食酒精的小鼠几乎是一致的。
而后，研究人员又给喂食细菌的小鼠注射了一种能杀死Klebsiella pneumoniae菌抗生素，很快，小鼠的病情逆转了。
不过，对于这种能够产生高浓度酒精的Klebsiella pneumoniae菌只存在于一部分身上，而另一些人则不会携带，该研究并没有做出解答。
“很可能这些细菌是通过食物等环境载体进入人体的”，本文作者之一、来自中国科学院武汉病毒研究所的刘翟教授提出了自己的猜想，“但我不认为这些携带者是普遍存在的，不然非酒精性脂肪性肝病的发病率会高得多。另外，还有种可能性是有些人的肠道环境可能比其他人更适合Klebsiella pneumoniae菌的生长和定植，比如受基因的影响。”
肠-肝轴：非酒精性脂肪肝和肠道菌的双向作用
有关肠道菌和肝脏疾病的研究也是近年来学界颇受关注的方向之一。二者的联系主要是通过“肠-肝轴”调控机制实现的。
这一调控机制包含肠道菌和肝脏的双向影响：即肠源性营养物质经由门静脉为肝脏提供了70%的血液供给；同时，肝脏也能够激活免疫系统，来响应肠源性代谢物质或病原性信号。
在非酒精性脂肪性肝病的发生和发展中，往往也能观察到伴随着肠道菌群失衡，而肠道渗透能力和肠道微生态的改变又会反过来促使肝脏慢性炎症的产生、诱导胰岛素抵抗，这些变化最终又进一步促进酒精性脂肪性肝病的发生和发展。
肠道与肝脏的双向沟通
图片来源：The gut–liver axis and the intersection with the microbiome
肠道内皮屏障功能失调（促进全身细菌易位）； 产生细菌源性毒素来激活肝脏巨噬细胞释放促炎性细胞因子、激发炎症反应； 通过代谢产物短链脂肪酸(SCFAs)、脂多糖、内源性乙醇等来影响病情发展； 刺激肝脏合成甘油三酯，调节内源性大麻素系统和胆碱代谢，调节胆汁酸平衡。
在9月19日《Cell Metabolism》上这篇最新研究，就属于第三种联系。
这一研究成果，或可用于与细菌有关的非酒精性脂肪性肝病检测
这一发现也有助于诊断和治疗与细菌有关的NAFLD。
这是因为Klebsiella pneumoniae菌需要利用糖来产生酒精，而这些酒精会随之进入血液，引起血液中的酒精含量增加。
因此，该研究也指出，可以将 ① 能产生大量酒精的Klebsiella pneumoniae菌及其代谢产物，或者 ② 口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的血液酒精浓度，作为临床中评估NAFLD诊疗的一种潜在的微生物标志物和生物标志物，从而能够帮助我们在更早的阶段发现病因，治疗甚至预防肝脏损伤。
这一研究也提供了一些饮食建议
值得一提的是，该团队在这一研究中还有意外收获：他们发现高脂饮食可以加速NAFLD的形成，而高糖饮食会引起血液中酒精含量的增加。
基于此，该团队也提出，饮食在疾病的来控制和预防中有重要作用，建议的疾病控制中注意合理饮食，并减少食用富含糖类的饮料和高脂高糖类食品。